Newsletter Janvier 2007 Acuity : Parue dans le New England Journal of Medicine, l'étude ACUITY conduite par l'équipe de Gregg Stone (Columbia University Medical Center, New York) montre que la bivalirudine seule est une alternative possible à l'association d'héparine (HNF ou HBPM) et d'anti-GPIIb/IIIa dans les syndromes coronaires aigus (SCA) devant être revascularisés précocement. Le bénéfice de la bivalirudine se dégage essentiellement sur la réduction du risque de saignement .
D'emblée, il faut noter que l'étudeACUITY est un grand essai clinique d'un design très complexe en « non-infériorité » avec des critères de jugement difficiles à interpréter. Il a inclus 13 819 patients dans un des trois bras de traitement :
« Pour la première fois, on a évalué une stratégie thérapeutique par rapport à un groupe contrôle qui recevait 100 % du traitement recommandé soit aspirine, clopidogrel, héparine et anti-IIb/IIIa » indique le Pr Martial Hamon (Hôpital de Caen). Le critère principal est un critère composite associant un critère ischémique (décès, infarctus, revascularisation non programmée) à un critère hémorragique, les saignements majeurs. Ils ont aussi évalué la combinaison du critère d'ischémie et de saignement majeurs à 30 jours censé refléter « le bénéfice clinique net ».
A la lumière des 11 comparaisons de non-infériorité, le point important est que la bivalirudine seule ou associée fait aussi bien que le traitement de référence sur ce triple critère à 30 jours. La marge de non infériorité de 25 %, plus élevée que dans des essais antérieurs, a été largement débattue. Sans entrer dans les détails statistiques, il semble que cette marge soit correcte pour évaluer la comparaison des groupes.
Le bénéfice clinique net est en faveur de la bivalirudine seule (10,1 vs 11,7 % pour respectivement bivalirudine seule et héparine + anti-IIb/IIIa). C'est sur le critère des saignements majeurs que se fait la différence (3 vs 5,7 %) en faveur de la bivalirudine. D'où sa supériorité significative sur le bénéfice clinique net car le très léger surrisque de récidive ischémique est nettement contre-balancé par la diminution franche du risque de saignement.
L'équipe de Gregg Stone explique que le bénéfice net de la bivalirudine seule vs héparine + anti-IIb/IIIa est homogène quel que soit l'âge, le sexe et la présence ou non d'un diabète. Selon le Pr Hamon, « pour bien comprendre les résultats, il faut connaître le mode d'action de la bivalirudine. Ce n'est pas un anti-thrombine comme l'héparine ou l'HBPM, elle agit directement sur l'agrégation plaquettaire. Elle a une double action en bloquant une voie importante de l'agrégation plaquettaire ».Le clopidogrel en pré-procédural Le principal point de discussion est l'administration de clopidogrel avant coronarographie ou angioplastie. 64 % des patients en ont reçu et dans ce groupe, le critère ischémique était identique entre ceux recevant la bivalirudine seule et ceux traités par l'association héparine/anti-IIb/IIIa. En revanche, chez les patients non traités préalablement par le clopidogrel, le critère ischémique était légèrement plus élevé dans le groupe traité par la bivalirudine en monothérapie. Les auteurs soulignent que le résultat de cette analyse en sous-groupe peut être le fruit du hasard. Néanmoins, au vu des résultats contrastés selon la prise ou non de clopidogrel, ils recommandent d'associer le clopidogrel avant la coronarographie.
Dans une analyse prévue dans le protocole, nous avons montré que dans le groupe recevant une dose de charge de clopidogrel en pré-procédural, le surrisque ischémique est éliminé - Pr Martial Hamon (Hôpital de Caen) Le Pr Hamon complète : « Dans une analyse prévue dans le protocole, nous avons montré que dans le groupe recevant une dose de charge de clopidogrel en pré-procédural, le surrisque ischémique est éliminé. Quoi qu'il en soit, la réduction de près de 50 % du risque hémorragique contre-balance le risque ischémique. » Un autre aspect controversé a été le délai court entre l'administration du produit et la coronarographie. S'ils conviennent ce court délai, les auteurs rétorquent que le bénéfice de la bivalirudine en monothérapie reste comparable chez les patients dont le délai entre la randomisation et la coronarographie dépasse 24 heures. Quelques réserves Ces résultats ne s'appliquent pas à des SCA pris en charge médicalement ou vus au-delà de 72 heures. Ils ne concernent pas, non plus, les insuffisants rénaux exclus de la randomisation. Pour l'éditorialiste Bittl , les résultats ne font pas de doutes. Avec les réserves inhérentes au fait qu'une étude de non-infériorité est beaucoup plus difficile à interpréter qu'un essai conventionnel.« La réduction de 7 % des saignements observés avec la bivalirudine + anti-IIb/IIIa compense l'augmentation des récidives ischémiques, ce qui résulte en un équilibre presque parfait dans le critère composite, soit une différence de 0,1 % par rapport au groupe contrôle. La réduction significative de 47 % des saignements avec la bivalirudine en monothérapie compense l'augmentation de 8 % des évènements ischémiques et se traduit en une réduction significative de 14 % du bénéfice clinique net à 30 jours, ce qui correspond à une diminution absolue de 1,6 % par rapport au groupe contrôle, » écrit-il. Il met l'accent sur le risque hémorragique comme un facteur particulièrement péjoratif dans les suites de SCA, au moins aussi délétère que les récidives ishémiques sur le pronostic. Il signale aussi que les résultats vont au-delà de ceux de REPLACE-2 où les coronariens à haut risque étaient peu représentés.
Pour l'éditorialiste, les données d'ACUITY devraient être incorporées dans les futures recommandations concernant la prise en charge des SCA à haut risque. Le Pr Hamon lui emboîte le pas « c'est une (r)évolution dans la prise en charge moderne des SCA à haut risque. Il est possible de remplacer deux produits par un seul, ce qui est un bénéfice pour nos patients. L'efficacité est identique avec une meilleure sécurité d'emploi. En revanche, pour les patients à bas risque, la bivalirudine n'est pas une molécule à utiliser, on lui préfèrera le fondaparinux. En pratique, à l'issue de la procédure, il n'y a pas besoin de poursuivre la bivalirudine, à l'inverse des anti-IIb/IIIa que l'on doit continuer sur 12-18 h. Compte tenu de la demi-vie courte de la bivalirudine, on peut arrêter la perfusion dès la fin de l'angioplastie et il n'y a pas besoin de surveillance ».
Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006 Nov 23;355(21):2249-50.
Syndrome de Brugada et Défibrillateur.
Le syndrome de Brugada est une pathologie congénitale des canaux ioniques, qui a été associée à un risque élevé de mort subite dans certaines circonstances. Ainsi, les sociétés savantes recommandent l'implantation d'un défibrillateur chez les patients à haut risque. Mais que deviennent les patients implantés ? Un travail multicentrique, essentiellement français, vient d'être mené sur le sujet. Il montre qu'au cours du suivi qui a duré près de 3 ans, seulement 8 % des patients ont eu un choc approprié (pour un trouble du rythme ventriculaire) alors que près de 28 % des patients ont eu une complication liée au défibrillateur soit près de 2,5 fois plus d'évènements adverses que de chocs appropriés. « Cette étude pointe du doigt les difficultés de sélectionner les patients nécessitant l'implantation d'un défibrillateur, explique le Pr Vincent Probst (CHU de Nantes), l'un des investigateurs. Un registre « vie réelle », mené dans 14 centres. L'étude a inclus tous les patients présentant un syndrome de Brugada et implantés d'un défibrillateur dans 14 centres : 12 en France, au premier rang desquels se placent les centres de Bordeaux et de Nantes et 2 au Japon, entre 1993 et 2005.
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50 % de patients asymptomatiques Une attention particulière doit être portée sur les 220 patients implantés (dont 196 d'un DAI simple chambre). En effet, près de la moitié étaient asymptomatiques. L'autre moitié avait présenté une mort subite ressuscitée ou une syncope. Chez les patients asymptomatiques, particulièrement, près de la moitié d'entre eux avaient un antécédent familial de mort subite. Egalement la moitié d'entre eux avaient un ECG de type I spontané.
Caractéristiques des patients du registre
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Peu de chocs appropriés et des complications Les données de cette étude montrent que les chocs appropriés même s'ils restent rares surviennent essentiellement chez les patients symptomatiques. Par contre, le taux de complication, incompressible, reste similaire entre les deux groupes. Le pourcentage de patients ayant eu au moins un choc approprié était de 8 % dans cette étude soit un taux annuel de chocs appropriés de 2,6 % par an (ce taux était de 1,5 % chez les patients asymptomatiques).
Devenir des patients dans l'étude
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Des complications liées au défibrillateur ont été retrouvées chez 62 patients (28% des sujets). Il s'agit de : pneumothorax, péricardite, déplacement de sonde, thrombose veineuse, hématome chez 14 patients (complications précoces), fracture de sonde (n = 19), infection (n = 2), péricardite (n = 1), réimplantation précoce (n = 2), dysfonction de l'implant (n = 1), difficultés psychosociales (n = 2). Un choc inapproprié est survenu chez 45 patients (20 %), une élévation du seuil de défibrillation chez 24 patients et du seuil de stimulation chez 53 patients. A noter que chez les patients symptomatiques, 17 % ont eu une récidive de syncope dont seulement 10 % résultait d'une arythmie ventriculaire. Ceci témoigne du fait que les syncopes des patients présentant un syndrome de Brugada sont en fait rarement liées à un trouble du rythme ventriculaire. « Les chocs inappropriés qui restent plus fréquents que les chocs appropriés, étaient liés à une dysfonction de sonde, une sur-détection de l'onde T, une tachycardie sinusale ou une tachycardie supraventriculaire, précise V Probst. Ils étaient également plus fréquents chez les sujets jeunes. »
Les facteurs prédictifs de survenue d'un choc inapproprié sont :Pour V Probst « la prise en charge des patients symptomatiques, après mort subite récupérée ou syncope, est relativement consensuelle. Mais cette étude pointe du doigt les difficultés de sélection des patients asymptomatiques, car dans ce cas, la majorité des défibrillateurs implantés ne serviront pas. Et les patients ont toujours un risque de complication favorisé par le défibrillateur. »
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Cependant, pour le rythmologue, le choix de l'appareil implanté (simple chambre car stimulation inutile), la technique d'implantation (voie céphalique afin de « protéger » la sonde de défibrillation) et les modalités de programmation (zone de fibrillation ventriculaire élevée notamment chez des sujets jeunes) pourraient permettre de diminuer les complications liées au défibrillateur.
« Implanter un défibrillateur à un sujet jeune, de surcroît asymptomatique, reste problématique, en raison du risque de complications, et ce d'autant que ce défibrillateur devra être changé plusieurs fois, » souligne V Probst.
Les critères d'implantation d'un défibrillateur, notamment chez ces patients asymptomatiques, restent imparfaits. A ce titre, en cas de déclenchement d'un trouble du rythme ventriculaire chez un patient symptomatique (ce qui survient dans la moitié des cas), il est important d'expliquer au patient les avantages et les risques du défibrillateur. L'implantation ne pourra se faire qu'après concertation avec le patient.
La prise en charge a été déterminée par une conférence de consensus
Sacher F, Probst V, Iesaka Y et coll. Outcome after implantation of a cardioverter-defibrillator in patients with Brugada syndrome: a multicenter study.Circulation. 2006;114(22):2317-24. ou dans 
Que faire devant un syndrome de Brugada asymptomatique ? Voir le diaporama (en cours)
Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M et coll. Brugada syndrome: report of the second consensus conference: endorsed by the Heart Rhythm Society and the European Heart Rhythm Association.
